Был священником, но скоро овдовел и постригся в монашество. По смерти родителей С., раздав имущество бедным, ушел в Дубенский Успенский м-рь (на границах нынешних губ. Тверской и Владимирской) и был там настоятелем; оттуда перешел в Сергиеву лавру и был ее игуменом. В 1506 г. С. посвящен в сан архиепископа Новгородского. Когда препод. Иосиф Волоцкий, теснимый волоколамским князем Федором Борисовичем, обратился с просьбою о защите к вел. князю Василию Иоанновичу и был принят с обителью в ведение митрополита и вел. князя, С. подверг Иосифа церковному запрещению, так как он действовал самовольно, без разрешения своего архиепископа. Вел. князь Василий принял запретительную грамоту С. за личное оскорбление и созвал собор (1509), на котором С. был осужден, уволен от управления епархией и заточен в Андроников м-рь. В оправдание свое С. написал послание к митрополиту Симону, где смело защищал свое дело и доказывал несправедливость других правилами церкви. В 1511 г. собором святителей С. был освобожден из заточения и остаток дней своих провел в Сергиевой лавре, где и скончался в 1516 г., приняв перед смертью схиму. Мощи С. обретены нетленными в следующем году (7 апреля) и остаются под спудом в так назыв. Серапионовой палатке близ Троицкого собора Сергиевой лавры. Память С. 16 марта.